Parkinsonla Mücadelede Yeni İlaç Hedefi Belirlendi

Johns Hopkins Hücre Mühendisliği Enstitüsü (ICE) araştırmacıları, Parkinson hastalığı ile mücadelede, beyinde tahribat yaratan bu hastalığın öncelikle beyindeki dopamin kimyasalının kaybıyla ilintili olduğundan yola çıkarak, en iyi yeni hedef olabilecek bir protein keşfettiler.

Geçtiğimiz yıl içinde, bu proteine ait LRRK2 adlı (okunuşu: lark-2) gen, hem kalıtsal hem de öngörülemeyen Parkinson hastalığı vakalarının belki de en yaygın genetik nedeni olarak ortaya çıkmıştı. Ancak, şimdiye kadar, LRRK2 proteininin beyin hücrelerinde ne yaptığı ya da buna müdahale etmenin mümkün olup olmadığı kesin olarak bilinmiyordu.

Bugün, proteini laboratuarda inceleyen Johns Hopkins araştırmacıları, büyük LRRK2 proteininin kinazlar adı verilen bir protein sınıfına bağlı olduğunu ve ailenin diğer üyeleri gibi, diğer proteinlere küçük fosfat grupları taşıyarak, bunların faaliyetlerinin kontrol edilmesine yardımcı olduğunu bildiriyorlar. Araştırmacılar, ayrıca, LRRK2 genindeki Parkinson'la bağlantılı olduğu bilinen iki mutasyonun, proteinin fosfat ekleme faaliyetini artırdığını bildiriyorlar. Bulgular, Proceedings of the National Academy of Sciences'ın (Ulusal Bilimler Akademisi Tutanakları) son sayısında (15 Kasım) yayınlandı.

ICE'de Sinir Rejenerasyonu ve Onarımı Programı eş başkanı ve araştırmanın başkanı Dr. Ted Dawson (M.D., Ph.D.), konuyla ilgili olarak şunları söylüyor: "Küçük moleküllerin bu tür faaliyete müdahale edebildiğini biliyoruz; dolayısıyla, LRRK2, ilaç geliştirmede açık bir hedef. Bu keşif, bu alanda büyük etki yaratacak. İnsanlar, kinaz faaliyetini konuşur olacak."

Kinazlar bir dizi başka proteine de etki ettiğinden, LRRK2'nin Parkinson'la ilişkisi, ya kendi faaliyetinin ya da zincirin devamındaki bir veya daha fazla sayıda proteinin faaliyetlerindeki bir kaymanın sonucu olabilir.

LRRK2 geninin ve proteinin büyüklüğü nedeniyle, Hopkins keşfinin kliniğe uygulanmasının yıllar alabileceği uyarısında bulunan Dawson'a göre, "Bir sonraki adım, LRRK2'nin aşırı faaliyetinin Parkinson hastalığının tanımlayıcı patojeni olan, dopamin üreten beyin hücrelerinin ölümü durumuna yol açtığını kanıtlamak ve bunun nasıl gerçekleştiğini açıklamak."

Dawson, sözlerine şöyle devam ediyor: "Örneğin; LRRK2 proteininin aktif kısmını yalıtmak ve daha yönetilebilir olan kısmını kullanarak, faaliyetini engelleyen molekülleri ayıklamak istiyoruz. Ancak, düşünmesi bir saniye alan bu işi yapmaksa dört ya da beş ay sürebilir. Bu tür şeyler, ilgili disiplinin arzu ettiği hızda gerçekleşmeyebilir."

Kimi zaman dardarin olarak adlandırılan LRRK2 proteini, 2.527 yapı taşı uzunluğunda. Bunun aksine, Parkinson hastalığıyla ilk ilişkilendirilen alfa-sinüklein proteini ise, sadece 140 yapı taşı uzunluğunda. Şimdiye kadar daha çok sayıda ailesel Parkinson hastalığıyla ilişkilendirilen parkin proteini ise (LRRK2 bu rekoru kırmak üzere olsa da), 465 yapı taşı uzunluğuyla "büyük" sayılıyor.

LRRK2 geni ve proteinin büyüklüğünün yıldıramadığı, doktora sonrası araştırmacı ve makalenin eş-baş yazarı Dr. Andrew West (Ph.D.), insan beyni örneklerinden tam uzunluktaki geni özütleyebilmek ve mutasyonların LRRK2'nin faaliyetini nasıl etkilediğini test etmeye yönelik güvenilir deneyler geliştirmek için aylar harcadı. Yine doktora sonrası araştırmacı olan eş-baş yazar Dr. Darren Moore (Ph.D.) ise, bakterilerin LRRK2 proteini kümeleri ve iki mutant versiyon üretmelerini sağlamak için araçlar geliştirdi ve ayrıca, LRRK2 proteininin hücre içindeki lokasyonunu takip etti.

Araştırma ekibinin deneyleri, LRRK2 proteininin, kinaz rolüne ek olarak, esasen hücrenin enerji üretim fabrikası olan mitokondride yer alıp, burada muhtemelen bir protein kompleksiyle etkileşimde bulunduğunu ve buradaki bir aksaklığın da Parkinson hastalığı ile ilişkilendirildiğini bulguladılar.

LRRK2'deki mutasyonlar ilk olarak 2004 yılında Parkinson hastalığı ile bağlantılandırıldı ve bugüne kadar ailesel Parkinson hastalığının belki %5 ila 6'sını (özellikle, otosomal dominant adı verilen ve genin kalıtsal olarak aktarılan hatalı bir kopyasının hastalığa yol açtığı vakalar) ve aile geçmişi bulunmayan Parkinson hastalığının yaklaşık %1'ini açıkladı. Ancak, genin genetik bölgelerinin sadece bir kısmı derinlemesine analiz edildi.

Dawson'a göre, "Araştırmacılar, LRRK2 geninin diğer kısımlarını taradıkça, daha fazla mutasyon bulgulanması ve genin hastalığın çok daha fazla çeşidi ile bağlantılandırılması olası."

LRRK2 hakkında şu ana kadar bilinenler, LRRK2'nin, özellikle Parkinson hastalığı ve adını hastalığa yakalananların beynindeki hücrelerde oluşan belirli protein öbeklerinden alan "yaygın Lewy cismi hastalığı" olmak üzere, uzun süredir birbirinden ayrı olduğu düşünülen hastalıkları bağlantılandırabileceğine işaret ediyor. Sonuç olarak, Dawson'a göre, LRRK2'nin araştırılması sadece Parkinson hastalığının anlaşılmasını ve nihayet tedavisini ileriye taşımakla kalmayacak.

Araştırmanın finansmanı, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve Felç Enstitüsü), Lee Martin Trust (Lee Martin Vakfı), Sylvia Nachlas Trust (Sylvia Nachlas Vakfı), National Parkinson Foundation (Ulusal Parkinson Vakfı) ve American Parkinson's Disease Association (Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği) tarafından sağlanmıştır.

Bildirinin yazarları, tümü Johns Hopkins'den olmak üzere, Andrew West, Darren Moore, Saskia Biskup, Artem Bugayenko, Wanli Smith, Christopher Ross, Valina Dawson ve Ted Dawson'dır. Valina Dawson, Johns Hopkins Hücre Mühendisliği Enstitüsünün Nörojenerasyon ve Onarım Programının eş-başkanıdır.

Web adresi:
http://www.pnas.org


Manyetik Prob, Kanser Hastalarına Yerleştirilen Hücreleri Takip Ediyor

MRI'yı kullanarak küçük demir oksit partikülleri taşıyan manyetik probları tespit eden uluslararası bir araştırma ekibi, tedavi amacıyla kanser hastalarına yerleştirilen, bağışıklığı tetikleyici hücreleri ilk kez başarıyla izledi.

Hopkins Hücre Mühendisliği Enstitüsü'nde radyoloji alanında doçent olan ve klinik olarak onaylanmış demir oksit partikülleri kullanarak hücreleri en iyi şekilde işaretleme yöntemleri geliştiren Dr. Jeff Bulte'ın (Ph.D.) açıklamasına göre, "MRI, sekiz hastanın dördünde vücuda yerleştirilen hücrelerin tedavide etkili olmak için bulunmaları gereken yerlerde olmadıklarını ortaya çıkardı."

Araştırmacılar; halihazırda MRI karaciğer taramasında klinik olarak onaylanmış probların bu yeni uygulama alanının, kanseri tedavi edici veya nüksetmesini önleyici aşılar ya da hasarlı organları onarmaya yönelik kök hücreler gibi hücresel tedavilerin test edilmesi ve kullanımına yönelik çabalara önemli katkı sağlayabileceğini ifade ediyorlar.

Bulte ve Hollandalı araştırmacılardan oluşan bir ekip, MRI'yı ve Avrupalı ve ABD'li kurumlarca onaylı bir manyetik probu kullanarak, melanomlu sekiz hastaya enjekte edilen terapötik hücrelerin yerini tespit etti.

Nature Biotechnology'nin (Doğa Biyoteknolojisi) Kasım sayısında yayımlanan raporun yazarlarından biri olan Bulte, açıklamasına şöyle devam ediyor: "Elde ettiğimiz sonuçlar, MRI'a dayanan tekniğin, hücrelerin radyoaktivite kullanılarak takip edilmesine kıyasla daha hassas olduğunu ve ultrasound'un hastaların yarısında hücrelerin lenf düğümlerine enjeksiyonunu doğru şekilde yönlendirmede yetersiz olduğunu gösteriyor."

Söz konusu çalışmada kullanılan, dendritik hücreler adı verilen hücreler, bağışlıklık sisteminin "en çok aranılan ulaklarıdır"; çünkü, bunlar bağışıklık sisteminin savaşçılarına hangi hücreleri bulup yok etmeleri gerektiğini söyleyen proteinleri tutuyor ve açığa çıkarıyor.

1990'ların ortalarından bu yana klinik deneylerde dendritik hücreler test edilerek, bunların bağışıklık sistemini kanser hücrelerini öldürmek üzere uyarıp uyarmadığına bakılıyordu. Bu deneylerde, hastalardan alınan dendritik hücreler, hastanın kanser hücrelerinden alınan proteinlere maruz bırakılıyor ve sonra tekrar hastaya veriliyordu.

Ancak, bu tür "kanser aşılarına" yönelik bazı klinik deneyler, kimi hastalar çok iyi tepki verirken kimilerinin hiç tepki vermemesi nedeniyle, hayal kırıklığıyla sonuçlanıyordu. Bununla birlikte, her hastanın tedavisindeki başarının altında yatan önemli nokta, hücrelerin normalde bağışıklık sisteminin savaşçılarının dendritik hücreler tarafından "eğitildiği" yer olan lenf düğümlerine ulaşıp ulaşmamasıydı. Bugüne kadar, hücrelerin en son nereye ulaştığını bilmenin kesin bir yolu yoktu.

Hücreleri olmaları gereken yere göndermenin en iyi yolunun, bunları tümör bulunan bölgenin açıldığı lenf düğümlerine doğrudan enjekte etmek olduğu düşünülüyorsa da bu henüz kanıtlanmadı. Halihazırda, doktorlar iğneyi yönlendirmek için ultrasound'u kullanıyorlar; radyoaktif bir etiket taşıyan dendritik hücrelere de kimi zaman hücrenin ulaştığı son noktayı ikinci kez kontrol edebilmek amacıyla başvuruluyor.

Bunlara ek olarak, Hollandalı ekip bu çalışmada, MRI ve demir oksit partiküllerinin kullanımıyla hücrelerin yerinin, radyoaktif izleme yöntemine göre, çok daha doğru şekilde izlenebildiğini ve eş zamanlı olarak anatomik detay sağlandığını - radyoaktivite takibinde yapısal detay alınamamakta - ortaya çıkardı.

Hollanda Radboud Üniversitesi Nijmegen Tıp Merkezi'ne bağlı Nijmegen Moleküler Yaşam Bilimleri Merkezi'nde (Nijmegen Center for the Molecular Life Sciences - NCMLS) yardımcı doçent olan, çalışmanın baş yazarı Jolanda de Vries, konuyla ilgili olarak şu açıklamada bulunuyor: "MR görüntülerinde lenf düğümlerini ve manyetik olarak işaretlenmiş dendritik hücreleri görebiliyoruz ve bunların aynı yerde olup olmadığını çok net biçimde söyleyebiliyoruz. Hücreler, yağdan lenf düğümlerine kendi başlarına geçemez; dolayısıyla, bunların doğru yere enjekte edilmesi çok önemli."

Bulte ayrıca kendisi, veteriner hekim olan Dr. Dara Kraitchman (Ph.D., D.V.M.) ve Hopkins'deki meslektaşlarının, manyetik işaretli kök hücreleri, büyük hayvanlar üzerinde, MRI uyumlu enjeksiyon sistemleriyle test ederek, enjeksiyonu MRI ile yönlendirdiklerini belirtiyor.

Söz konusu klinik deney, Bulte'ın hayvanlardaki manyetik işaretli hücrelerin izlenmesine dair eski bir çalışmasını temel alıyor. Dört yıl önce Bulte ve meslektaşları, manyetodendrimer adı verilen maddeyi taşıyan kök hücrelerin MRI ile izlenebileceğini bildirmişlerdi.

Ancak, araştırma ekibi, klinik deneyleri ilerleterek, deneysel manyetik etiketler yerine Avrupa'da (Endorem) ve Birleşik Devletler'de (Feridex) klinik kullanım için onaylanmış olan demir oksit formüllerini kullanmaya başladı. Henüz olgunlaşmamış dendritik hücreler etraflarındaki maddeleri doğal olarak içlerine aldıklarından, laboratuarda maruz bırakıldıkları demir oksit partiküllerini kolaylıkla absorbe ettiler ya da sindirdiler. Manyetik işaretli kanser-aktif hücreler daha sonra, hepsi III. aşama melanomlu olan hastalara tekrar verildi.

NCMLS'den çalışmanın baş araştırmacısı olan Carl Figdor ise çalışmayla ilgili olarak şunları söylüyor: "Dendritik hücre tedavisi, klinik deneylerde melanomlu hastaları tedavi etmede kullanılsa da; biz bu çalışmada, manyetik işaretli hücrelerin göç davranışlarının daha detaylı izlenebilmesi için MRI ile izlenip izlenemeyeceğini görmek istedik. Hücrelerin net şekilde görülebilmesi bizi çok memnun etti. MRI ile sağlanan anatomik bilgiler sayesinde, bu hücrelerin yerini – lenf düğümlerinin içindeler mi dışındalar mı – hassas bir şekilde belirleyebiliyoruz."

Araştırmanın finansmanı Dutch Cancer Society (Hollanda Kanser Derneği), Netherlands Organization for Scientific Research (Hollanda Bilimsel Araştırmalar Örgütü), Dutch Program for Tissue Engineering (Hollanda Doku Mühendisliği Programı), TIL Vakfı ve NOTK vakfı tarafından sağlanmıştır. United States National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Birleşik Devletler Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve Felç Enstitüsü), Bulte'a destek vermiştir.

Bilim Adamları, Proteini Hücre Yüzeyine İten "Etiketleri" Ortaya Çıkardı

Johns Hopkins bilim adamları, yüzlerce hatta binlerce proteinin hücre yüzeyine çıkmasını ve orada kalmasını sağlayan – ve belki de bunun için onları zorlayan – hücre içi "taşıma işaretlerini" keşfettiler. Araştırmacılar, bu "etiketlerden" birini kullanan iki doğal proteinin, gelen işaret üzerine kalp hücrelerinin kasılmasını sağlayan iyon kanalı ve AIDS'e neden olan HIV virüsünün hücreye girişini sağlayan yanaşma noktası olduğunu bulguladılar.

Hopkins ekibine göre; hücre yüzeyindeki proteinler, ilaçlar ve diğer moleküller için "kilitlenme" bölgeleri olmanın yanı sıra, immün reaksiyonların tetikleyicileri olduğundan; Nature Cell Biology'nin (Doğa Hücre Biyolojisi) 11 Eylül tarihli, baskı öncesi çevrimiçi sayısında açıklanan bulgular, ilaç ve aşı geliştirme çabalarında bir devrim yaratabilir.

Johns Hopkins Temel Biyomedikal Bilimler Enstitüsü (Johns Hopkins' Institute for Basic Biomedical Sciences) Yüksek Verimli Biyoloji Merkezi'nde (High Throughput Biology Center) temel nöroloji bilimleri profesörü olan, çalışmanın kıdemli yazarı Dr. Min Li'ye (Ph.D.) göre, "İlaç geliştirmede tipik adımlardan biri, hücreleri bir petri kabına alarak ilaçların hedeflemesini istediğiniz proteini elde etmek ve ardından binlerce molekülü test ederek, hangilerinin proteinle etkileşime girdiğini ve istediğiniz etkiyi sağladığını görmektir."

Li, sözlerine şöyle devam ediyor: "Ancak, proteini hücre yüzeyine taşıyamazsanız, bu görüntüleme tekniğini kullanamazsınız. Eğer proteinleri hücre yüzeyine itebilirsek, gerçekten önemli bazı proteinlerin laboratuarda incelenmesini önleyen engelleri ortadan kaldırabiliriz." Bu yüzey "etiketlerinin" proteinlerin hücre yüzeyine taşınmasında kullanımı, Johns Hopkins Üniversitesi tarafından sunulan bir Patent İşbirliği Anlaşması (Patent Cooperation Treaty – PCT) patent başvurusuna konu oldu.

Doktora sonrası araştırmacı Sojin Shikano, rasgele oluşturulan, sekiz yapı taşı uzunluğunda, 25 milyar protein parçacığı arasından 65'inin, normal bir proteinin hücrenin protein üreten fabrikasından çıkarak, hücre yüzeyine gitmesini sağladığını tespit etti. Daha sonra, bilinen insan proteinleri dizilerini inceleyen araştırmacılar; kendi protein dizisinin sonunda yer alan dört yapı taşıyla – sırasıyla serin, triptofan, treonin ve tirozin – kısaca SWTY olarak adlandırılan, bulguladıkları en güçlü etiketin varyasyonlarını kullananları belirlediler.

Li'ye göre, "Bu özel etiket ve onun en yakın akrabaları, aslında normal proteinleri hücre yüzeyine çıkarılmak üzere işaretler. Bazı hastalıklarda, hücre yüzeyinde olması gereken bir protein, hücre yüzeyinde olmaz; kimi zaman laboratuarda da bir proteini incelemek için hücre yüzeyine çıkarmanın imkansız olduğu görülür. Bulguladığımız etiketler, proteinleri yüzeye itmemize yardımcı olarak, bu engellerin üstesinden gelmede gerçek bir umut olabilir."

İlgili bir proteini hücre yüzeyine itmek için etiketlerin kullanılabileceği laboratuar çalışmaları, oldukça kısa bir zamanda yaygın şekilde kullanılacağa benziyor; ancak, Li, olası her tür klinik uygulamada, etiketin proteinin taşınmasına nasıl yardım ettiğinin tam olarak anlaşılmasının gerekeceği konusunda uyarıda bulunuyor.

"Sorunlu proteinler" arasında, burunda kokuları tespit eden proteinlerle kistik fibrozdaki (CF) hatalı protein de bulunuyor. Bunları petri kaplarında hücre yüzeyine itebilmek, daha güçlü koku tayinini sağlayabilir veya koku alamayan insanlara yardım etmek için yeni yollar sunabilir ya da CF tedavisi için yeni stratejilerin ortaya konmasına katkıda bulunabilir.

Çoğu bilim adamı, bu proteinlerin hücre yüzeyine çekilememesinin, proteinlerin hücre içinde düzgün şekilde bir araya gelmedikleri anlamına geldiğini söylese de; Li, proteinlerin nerede ve nasıl yapıldığının, araştırmacıların karşılaştığı zorluklarla yakından ilgili olduğu görüşünde.

Öncelikle, proteinler hücrenin derinliklerinde yapılır; protein yapımına ilişkin genetik talimatlar hücre çekirdeğindedir, proteinler ise hücrede yakındaki bir "fabrikada" bir araya getirilirler. Öte yandan, bilim adamları, hücre içi taşıma işaretine çok benzeyen özel yer değiştirme talimatları içermedikleri sürece, proteinlerin içine bırakıldıkları söz konusu fabrikadan – endoplazmik retikulum – ayrılmadıklarını uzun süredir bilmekteler.

Hangi küçük dizilerin proteini hücre yüzeyine taşınması için işaretlediğini açıklamak amacıyla, Shikano, rasgele oluşturulmuş sekiz yapı taşı uzunluğundaki etiketleri, belirli bir proteinin bir ucuna ekledi. Shikano, daha sonra, proteinin hücrenin içinde kalmak yerine hücre yüzeyine çıkıp çıkmadığını değerlendirdi. Araştırmacılar, söz konusu etiketlerin başlıca üç sınıfa ayrıldığını bulguladılar; bunları yapı taşlarının dizilişindeki benzerliklere göre grupladılar ve içlerinden en güçlüsünü incelemeye koyuldular.

Proteinlerin dizilişlerini incelemek üzere, lisansüstü öğrencisi olan Brian Coblitz tarafından geliştirilen bir bilgisayar programından yararlanan araştırmacılar, oldukça sıkı kriterlere göre, tüm insan proteinlerinden yaklaşık %4'ünün SWTY veya çok yakın bir akrabasını içerdiğini bulguladılar. Li'ye göre, sekiz yapı taşı uzunluğundaki etiket, bu proteinlerin "C ucu" adı verilen kısmının bir parçasını oluşturuyor ve bu etiketin varlığı, üretilen proteinlerden bazılarının neden gitmeleri gereken yere gitmediğini açıklamaya yardımcı oluyor.

Li, sözlerine şöyle devam ediyor: "Bir proteinin en sonundan küçük bir parçayı çıkarırsanız, bu, proteinin geri kalan kısmının üç boyutlu bir yapı halinde dizilişini bozmuyor; ancak, çoğu bilim adamı, bir protein yüzeye çıkmadığında sorunun bundan kaynaklandığını düşünüyor. Şimdi ise sorunun sadece hatalı bir taşıma sinyali olabileceğini biliyoruz."

Proteinlerin binlerce yapı taşı uzunluğunda olabildiği düşünülürse, son sekiz yapı taşı çok da önemli görünmeyebilir. Ancak, Li, üzerinde inceleme yapmak için bu büyüklükte bir parça seçti; çünkü, doğal olarak oluşan proteinlerin tanımlama ve sinyal verme için benzer büyüklükte parçacıklar kullandığı bilinmektedir.

Li, konuya, "Bağışıklık sistemi, viral proteinleri ya da diğer immün tetikleyicileri tanımlamak için yedi ila dokuz birim uzunluğundaki parçacıkları kullanıyor" şeklinde bir açıklama getiriyor.

Ayrıca, sekiz birim uzunluğundaki protein parçalarının olası kombinasyonlarının sayısı, bugünün yüksek verimli teknolojileri ile sınıflama yapmak için "makul bir sayı" – 25 milyar gibi – veriyor. Süreci daha da kolaylaştırmak için, Shikano, saplarla samanları analize başlamadan önce ayıklayacak bir sistem geliştirdi – protein, etiket tarafından hücre yüzeyine taşınmadığında, hücre ölecekti.

Li, bu konuda şöyle diyor: "Protein hücre yüzeyine çıktığında, hücre karışım halindeydi; ortada analiz edilecek bir hücre yoksa, o hücreyi zaten istemediğimizi biliyorduk."

Makale Shikano, Coblitz, Sun ve Li tarafından kaleme alındı. Araştırmacıların finansmanı National Institute of General Medical Sciences (Genel Tıp Bilimleri Ulusal Enstitüsü), National Institute of Neurological Diseases and Stroke (Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve Felç Enstitüsü) ve American Heart Association (Amerikan Kalp Derneği) tarafından sağlanmıştır.

Web adresi:
www.nature.com/ncb


Kanser Hücrelerindeki Mutasyonlar, Yeni Tedavi Şekilleri Sunuyor

Johns Hopkins ve Rockville, Md.'deki J. Craig Venter Enstitüsü araştırmacıları, daha etkili kanser tedavilerinin önünü açabilecek bir keşifle, beyin tümörlerindeki üç yeni genetik mutasyonu tanımlamaya yardımcı oldular.

Araştırmacılar, normal hücre aktivitesini bozarak tümör oluşumuna katkıda bulunduğu bilinen iki tirozin kinaz proteindeki DNA anomalilerini ortaya çıkardı.

Araştırmacıların bildirdiğine göre, bu mutasyonların keşfi, tirozin kinazların ilaçlarla hedeflenebilmesi nedeniyle, özel önem taşıyor.

Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalında doçent olan, çalışmanın ortak baş yazarı Dr. Gregory J. Riggins (M.D.), konuyla ilgili olarak şu açıklamada bulundu: "Bu proteinleri dizilişe göre seçtik; çünkü, reseptör tirozin kinazlar, kanser ilaçlarının onlara ulaşabileceği hücre yüzeyinde dururlar."

Çalışmada araştırmacılar, ikisi fibroblast büyüme reseptör 1'de (FGFR1) ve biri de trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptör alfa'da (PDGFRA) olmak üzere, daha önce bilinmeyen mutasyonlar tanımladılar.

Riggins'in belirttiğine göre, FGFR1 ve PDGFRA; kolorektal kanser, meme ve over kanserinin yanı sıra kronik miyelojenöz lösemi, gastrointestinal stromal tümörler ve lenfom gibi çeşitli kanserlerde kullanılmaktaydı.

Hopkins araştırmacıları 7 ila 77 yaşlarındaki 8 kadın ve 11 erkekten alınan 19 glioblastom tümör örneklerinden hücreler seçtiler. Glioblastomlar, genellikle beyin korteksinde bulunan, habis merkezi sinir sistemi tümörleriydi. Seçilen hücreler daha sonra Venter Enstitüsü Ortak Teknoloji Merkezine (Venter Institute's Joint Technology Center) gönderildi; burada, ortak yazarlardan Dr. Robert L. Strausberg'in (Ph.D.) önderliğindeki araştırmacılar, yüksek verimli gen sıralama ekipmanı yardımıyla, hedeflenen 20 proteini yeniden sıraladı.

Araştırmacılar, yeniden sıralanan genlerle insan genom dizisinde onlara karşılık gelen genleri kıyasladıklarında, mutasyonlar tespit ettiler.

Riggins'e göre, Dr. Victor Velculescu (M.D., Ph.D.) önderliğindeki Hopkins araştırmacıları tarafından yürütülen eski bir araştırmada, yüksek verimli gen dizilişi kullanılarak, kolon kanseri hücrelerinin büyümesiyle potansiyel bağlantıları olan, mutasyona uğramış 14 gen tespit edilmişti. Bu bulgular gelecekte, mutasyona uğramış genlerin işleyişini düzenlemede küçük moleküllerin ve antikorların kullanılacağı potansiyel tedaviler sunuyor.

Bu çalışmanın başarısı, araştırmacıları aynı yaklaşımla mevcut tedavilerin yetersiz kaldığı bir beyin tümörü olan glioblastomaya yönelik yeni ilaç hedefleri araştırmaya yöneltti.

Riggins'e göre; genom bilgisi ve teknolojisindeki son ilerlemeler, kansere yol açan moleküler değişimlerin tam bir katalogunun çıkarılmasına zemin hazırlıyor. Tirozin kinaz ailesinde yer alan genler, kanser hücreleri ile etraflarındakiler arasında gerçekleşen sinyal alışverişinde önemli rol oynadığından, gelecekte bu çalışmalar için önem taşıyacak. Riggins'e göre, bu gen ailesinin moleküler hedeflenmesiyle doktorların elde ettiği yadsınamaz klinik başarıyla birleştiğinde, bu yeni bulgular, kanser için yeni etkili tedavileri getirebilir.

Riggins sözlerini şöyle sürdürüyor: "Bir sonraki adım, bu mutasyonların inhibitörlerini bulmak ve kanser hücresindeki bu mutasyonların etkisini nasıl tersine çevirebileceğimizi ortaya çıkarmak. Ümidimiz, bu mutasyonları kanseri tedavi etmeye yetecek düzeyde hedefleyebilmek."

Araştırmanın finansmanı Ludvig Trust (Ludvig Vakfı), Children's Cancer Foundation (Çocuk Kanser Vakfı), Research Professorship (Irving J. Sherman Araştırma Profesörlüğü) ve J. Craig Venter Science Foundation (J. Craig Venter Bilim Vakfı) tarafından sağlanmıştır.


Transvers Miyelit ve Multiple Sklerozla Bağlantılı Kilit Protein

Hopkins araştırmacıları, merkezi sinir sisteminde (MSS) görülen bir otoimmün hastalık olan ve multiple sklerozla (MS) bağlantısı bulunan transverse miyelit (TM) adındaki hastalığa sebep olan molekülü tespit ettiler.

Journal of Clinical Investigation'ın (Klinik İncelemeler Dergisi) Ekim sayısında yayımlanan bir araştırmada, Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde yardımcı doçent olan psikiyatr Dr. Adam Kaplin (M.D., Ph.D.) ve yine Hopkins'de yardımcı doçent olan nörolog Dr. Douglas Kerr (M.D., Ph.D), IL-6 proteini düzeylerinin transvers miyelit (TM) hastalarının omurilik sıvısında çok yüksek olduğunu açıkladılar.

TM hastalarının çoğu tek bir nöbet yaşasa da, hastaların %15 ila %30'u tam gelişmiş MS yolunda ilerlemeye devam ediyor. TM hızla ve uyarı vermeden ortaya çıkar ve genellikle bacaklarda ve kollarda zayıflık, bağırsak ve mesanede fonksiyon bozukluğu, acı ve felç gibi kalıcı sakatlıklara neden olur.

IL-6, bağışıklık sistemi hücrelerinin birbirleriyle haberleşmek için kullandıkları kimyasal bir elçidir. Yüksek düzeylerdeki IL-6 nedeniyle zarar gören hücre tiplerinden biri, sinir hücrelerini saran koruyucu miyelin kılıfın üretilmesini sağlayan oligodendroditlerdir. Bulgular, TM ve MS gibi demiyelinizasyon bozukluklarından olası bir tek mekanizmayı sorumlu tutuyor; bu nedenle, araştırmacılara göre, bulgular söz konusu bozukluklara karşı etkili tedavilerin geliştirilmesine yardım edebilir.

Kaplin'e göre, "İlk kez, bir MSS otoimmün hastalığının nedeni olarak tek bir sanık gösteriliyor."

Araştırmacılar, TM hastalarının hafıza kaybı ve depresyon yaşadıklarının farkına vardıklarında, IL-6 proteinini incelemeye başladılar. IL-6, duygudurum bozukluklarıyla konsantrasyon bozukluklarında kullanılıyor.

Kaplin, açıklamasında "Bu keşif, hastaların bize neler çektikleri hakkında anlattıklarına kulak vermekle başlayan ve daha sonra farklı disiplinlerle işbirliğine gidilerek, inceleme için yeni kapılar açılmasıyla devam eden bir başarı öyküsüdür" sözlerine yer veriyor.

Dünyada bu amaca yönelik olarak kurulmuş tek merkez olan Johns Hopkins Transvers Miyelit Merkezi direktörü Kerr, konuyla ilgili olarak şunları söylüyor: "TM; Guillain-Barré sendromu, MS ve akut disemine ensefalomiyelit gibi diğer otoimmün sinir sistemi bozukluklarıyla bağlantılıdır. Bu araştırma, tüm bu bozuklukları ve birbirleriyle bağlantılarını anlamamıza zemin hazırlayabilir. Dolayısıyla, bundan sadece TM nedeniyle felç kalanlar değil, çeşitli otoimmün bozukluklara bağlı sakatlıklar yaşayan herkes faydalanacaktır. Gelecekte teşhis, prognoz ve tedavide ilerlemeler kaydedebilmek amacıyla, bu bulguları aktif olarak kullanıyoruz."

Araştırmacılar, hem sağlıklı bireylerin hem de TM hastalarının beyin-omurilik sıvısındaki 42 enflamatuar proteini analiz ettiler. IL-6'nın TM hastalarının omurilik sıvısında sürekli yüksek değerlerde olduğunu bulguladılar. Ayrıca, IL-6 düzeyinin, felcin şiddeti ile doğrudan bağıntılı olduğu görüldü.

Hücre kültürü ve hayvanlar üzerindeki çalışmaları kullanan araştırmacılar, yüksek IL-6 düzeylerinin omuriliğe doğrudan zarar verdiğini doğruladılar. TM hastalarından alınan omurilik sıvısının, bir petri kabında kültürlendiğinde omurilik hücrelerini öldürdüğünü ve yetişkin farelere enjekte edilen IL-6'nın felce yol açtığını tespit ettiler. IL-6 enjekte edilen farelerden alınan dokular mikroskopla incelendiğinde, TM hastası insanlarda görülenle neredeyse tamamen aynı bir patoloji olan demiyelinizasyon ve akson tahribatı görüldü.

Kerr ve Kaplin, ayrıca, IL-6'daki yükselmelerin sinir sisteminin başka bölgelerine değil de sadece omuriliğe zarar vermesinin nedeninin, sinir sisteminin farklı bölgelerinin IL-6'ya farklı tepkiler vermesi olduğu sonucuna vardı. Araştırmacılar, bu farklı tepki türlerinin, sinir sistemindeki farklı otoimmün bozuklukların farklı bölgeleri etkilemesini ve farklı semptomlar vermesini kısmen açıklayabileceği sonucuna ulaştılar.

Kaplin, konuyla ilgili olarak şunları söyledi: "Başlangıçta, MMS otoimmün hastalıklarda omurilikteki bu oyunun kötü adamları hakkında hiçbir şey bilmiyorduk – klasik bir cinayet gizemiydi ve "faili" bulmak için birlikte kolları sıvadık. Bunu kimin, nerede ve nasıl yapmış olabileceğinin yanıtını bulduk."

Araştırmanın finansmanı, National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüleri) tarafından sağlanmıştır.

Hastane Gürültüsündeki Artış, Hastalar ve Personel İçin Sorun Yaratıyor

Hoparlörlerden sürekli anonslar yapılıyor. Elektronik cihazlar "bip"liyor. Isıtma ve soğutma sistemleri hırıldıyor. Çalışanlar ve ziyaretçiler yüksek sesle konuşuyor.

Araştırmacılar, bu gürültülerin bir fabrikadan ya da stadyumdan değil, normal bir hastaneden geldiğini belirtiyorlar. Johns Hopkins Üniversitesi akustik mühendisleri yaptıkları yeni bir çalışmada, hastane gürültü düzeylerinin uluslararası boyutta son elli yılda, hastaları ve personeli rahatsız edecek, tıbbi hata riskini artıracak ve hastaneleri ses tanıma sistemleri ile modernize etme çabalarını engelleyecek ölçüde yükseldiğini bulguladılar. Bazı çalışmalar, aşırı gürültünün iyileşme sürecini yavaşlatabileceğini ve hastane çalışanları arasında stres ve psikolojik çöküntüyü artırabileceğini dahi göstermektedir.

İki yıllık bir araştırma projesi sırasında, akustik uzmanları Ilene Busch-Vishniac ve James E. West, hastane gürültüsünün hem hastalar hem de hastane personelinin en büyük şikayetlerinden biri olduğunu; ancak, bu soruna yönelik olarak fazla bir şey yapılmadığını belirlediler. Araştırmacılar, hastane gürültüsüyle ilgili olarak oldukça az sayıda bilimsel çalışma yapıldığını ve çalışmaların büyük bir kısmının akustik mühendisleri tarafından değil, tıp personeli tarafından gerçekleştirildiğini gördüler.

Busch-Vishniac konuyla ilgili olarak şöyle diyor: "Bu, bize gürültünün, verileri doğru analiz etmeyi pek bilemeseler de, doktorları ve hemşireleri, rahat bölgelerinin dışına çıkıp bazı gürültü önlemleri almaya sevk edecek kadar önemli bir sorun haline geldiğini gösteriyor. Akustik mühendislerinin de konuya dahil edilmesi gerekirdi ve bunun için geç bile kalınmıştı. Bu alandaki temel araştırmayı genişletebilmek için finansmana ihtiyaç olduğuna inanıyoruz."

West de, insanların uzun yıllardır hastane gürültüsünden şikayetçi olduklarını; ancak, bu sorun hakkında çok az şey yapıldığını ekliyor.

2003 yılında, Johns Hopkins Medicine başkan yardımcısı ve enformasyon birimi şefi Stephanie L. Reel, araştırmacıların dikkatini, Johns Hopkins Hastanesi pediatrik yoğun bakım ünitesindeki gürültü düzeyine çekti ve Busch- Vishniac ve West de bu konuyu araştırmayı kabul etti. Araştırmacılar, son elli yılda hastane gürültüsü üzerine yazılan bir avuç raporu incelediler ve Johns Hopkins'de hastaların bulunduğu birçok mekanda kendi ses ölçümlerini yaptılar. Araştırmaya mali destek ve personel desteği sağlayan Baltimore hastanesi de, Busch-Vishniac ve West'e bazı hasta mekanlarında gürültüyü azaltmada faydalı olan iki tekniği test etmelerine izin verdi.

Bu çalışmayı önceki çalışmadan ayıran şey, öncelikle hastane gürültü ortamını tanımlamak ve ikinci olarak da gürültü etkilerini azaltmanın yollarını bulmak amacıyla, tıp uzmanları ve akustik mühendislerinin ortaklığında gerçekleştirilmesidir.

Reel, konuyla ilgili olarak şöyle bir açıklamada bulunuyor: "Bu çalışma, oldukça gerçek bir sorun üzerine yoğunlaşmakta. Gürültülü bir yoğun bakım ünitesi hastada, ailesinde ve personelde memnuniyetsizlik yaratmakta. Aynı zamanda, gürültünün kısa süreli bellekteki kaymaları artırabileceği ve bunun da güvenlik endişeleri doğurabileceği belirtilmekte. Ilene ve Jim, konunun önemini kavradılar ve bu pediatrik yoğun bakım ünitesinin acil ihtiyaçlarına cevap verebilmek için bizlerle birlikte çalıştılar. Aynı zamanda bize, gelecek birkaç yıl içinde yapılacak yeni klinik binaları için çok önemli tavsiyelerde bulundular."

Araştırmacılar, bulgularının tüm dünyadaki hastaneler için önemli çıkarımlar sunduğunu düşünüyor. West ve Busch-Vishniac elde ettikleri sonuçları, kısa zaman önce Minneapolis'te gerçekleştirilen Acoustical Society of America'nın (Amerika Akustik Derneği) yıllık toplantısında sundular. Journal of the Acoustical Society of America'nın (Amerika Akustik Derneği Dergisi) gelecek sayılarından birinde, çalışmalarını temel alan bir makale yayınlanacak. West ve Busch-Vishniac, derneğin eski başkanlarından. Busch-Vishniac, Johns Hopkins Üniversitesi'nde makine mühendisliği profesörü; West ise Elektrik ve Bilgisayar Mühendisliği Bölümünde araştırma profesörü ve aynı zamanda National Academy of Engineering (Ulusal Mühendislik Akademisi) üyesidir.

Çalışmalarının önemli noktalarından bazıları şöyle:

1960'dan bu yana, dünya genelinde gündüz saatlerindeki ortalama hastane gürültü düzeyleri 57 desibelden 72'ye; gece saatlerinde ise 42 desibelden 60 desibele çıkmıştır. Tüm bu rakamlar, Dünya Sağlık Örgütü'nün hasta odalarındaki gürültü düzeyinin 35 desibeli geçmemesini tavsiye eden 1995 tarihli hastane gürültü rehberi'ndeki değerleri aşmaktadır. Ölçümler, farklı hastane türleri arasında çok az farklılık göstermekte, bu da sorunun ne kadar kapsamlı olduğunu gözler önüne sermektedir.

Hastane gürültüsünün büyük bir kısmı, insan sesinin frekansı aralığı içindedir ve bu da sözlü iletişimi zorlaştırmaktadır. Bu durum, doktorları ve hemşireleri, kendilerini duyurabilmek için daha yüksek sesle konuşmaya zorlamakta ve gürültü düzeyini daha da yükseltmektedir. Araştırmacılar, ses kalabalığının testler ve ilaçlarla ilgili komutların yanlış anlaşılmasına sebep olabileceğini dile getiriyorlar. Öte yandan, hastanelerin çoğu, cihazların sesli komutlara cevap verdiği daha fazla otomatik sistemlere yöneliyor. Ancak, insan sesinin frekansı aralığındaki ses karmaşası içinde, ses tanıma cihazları gerektiği şekilde çalışamıyor.

Pek çok hastane biriminde gürültü, gün batımında bile durulmaz. Busch-Vishniac ve West'in yaptığı ölçümler, gürültü düzeyinin 24 saat boyunca yüksek kaldığını göstermekte. Bu durumun bir nedeni olarak, yüksek ayarda çalışan havalandırma sistemleri ve alarmlı elektronik cihazların kullanımının yaygınlaşması gösterilmekte.

Hastane gürültüsünü azaltmak için bir şey yapılabilir mi? Sorun karmaşık olsa da, Johns Hopkins akustik uzmanları, hastaların bulundukları mekanlarda iki küçük değişiklik yaparak ortalama bir düşüş sağlamayı başardılar.

Pediatrik yoğun bakım odasında hastane personeli, ortalama beş dakikalık aralıklarla bir hoparlör vasıtasıyla çağrılmaktaydı. Busch-Vishniac ve West personele, boyun kordonuna takılan ve "eller-serbest" özelliği olan küçük çağrı cihazları verdiler. Telsizler, cep telefonu gibi çalışıyor ve her personel doğrudan ve sessiz bir şekilde çağırılabiliyordu. Bu sistem, hoparlör vasıtasıyla çağırılma sıklığını yaklaşık bir saate indirdi. Sistem, başlangıçta iki aylık bir deneme süresi için kullanıldı; ancak, personel sonuçtan çok memnun kalınca hastane, bu ünite için sistemi satın aldı.

Araştırmacılar, yaygın bir ses emici malzeme olan akustik tavan karolarının, bulaşıcı organizmaların saklanması ihtimaline karşı çoğu hasta odasına döşenmediğini belirlediler. Bu endişeyi ortadan kaldırmak için Busch-Vishniac ve West, fiberglas izolasyonu anti-bakteriyel bir kumaşa sarıp, daha sonra bu ses emicileri Johns Hopkins Hastanesi'ndeki bir kanser biriminin tavan ve duvarlarına monte ettiler. Bu önlem, daha önce odanın içinde yankılanan seslerin bir kısmını bastırdı. West, yöntemlerinin yankılanma süresini neredeyse üç kat azalttığını ifade ediyor.

Hastane personeli, gürültünün azalmasından memnuniyet duydu. Johns Hopkins Hastanesi Kimmel Kanser Merkezi yöneticisi ve hasta bakımı direktörü Sharon Krumm, konuyla ilgili olarak şunları söylüyor: "Akustik mühendisi olarak bize yardımcı olmasalardı, bunu başaramazdık. Bu konuyu, bir hasta güvenliği sorunu olarak algıladılar. Bu sonuçları mümkün kılan şey, uzmanlıkları oldu."

Bu taktikler başarılı olsa da, West, "Hastane gürültü sorunlarının büyük bir kısmı, özellikle de havalandırma sistemleri, bu kadar kolayca çözülecek türden değil." uyarısında bulunuyor. West ve Busch-Vishniac, geniş alanlı çözümlerin, geleceğin hastanelerinin planlanması ya da mevcut tıbbi merkezlerin yenilenmesi sırasında, gürültüden kaynaklanan sorunları azaltmak için yetenekli akustik uzmanları ve mimarların birlikte çalışmasını gerektirdiğini de ekliyor.

Bu araştırmanın finansmanı Johns Hopkins Hospital Center for Quality Improvements and Patient Safety of (Johns Hopkins Hastanesi Kalite Geliştirme ve Hasta Güvenliği Merkezi) tarafından karşılanmıştır.


Hopkins Küresel Klinik Sağlığı Eğitim Merkezi Kuruyor

Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi, kaynaklar ve altyapının yetersiz ya da eksik olduğu yerlerdeki sağlık personeline klinik eğitimi vermek üzere tasarlanmış yeni bir merkez kurdu. Küresel Klinik Sağlığı Eğitim Merkezi (Center for Clinical Global Health Education [CCGHE]) adı verilen merkez, gelişmiş teletıp teknolojisini kullanmayı ve Hopkins uzmanları aracılığıyla dünya genelindeki sağlık çalışanlarına etkili ve maliyet-etkin bir klinik eğitimi vermeyi planlıyor.

Yeni merkezin direktörü olan, halk sağlığı uzmanı Dr. Robert Bollinger (M.D., M.P.H), konuyla ilgili olarak şöyle diyor: "Son zamanlarda birçok donör, kaynakların sınırlı olduğu yerlerde HIV'le enfekte olmuş yetişkinler ve çocuklara HIV/AIDS ilaçları alınmasını mümkün kıldı. Ne yazık ki, bu ilaçlar enfekte olmuş bu nüfusun sadece küçük bir kesimine faydalı olabiliyor. Bu ülkeler, ilaçları etkin ve güvenli bir şekilde dağıtacak eğitimli sağlık personelinden yoksun. Profesyonellerin uygun şekilde eğitim almaları gerekli; merkez, işte bu noktada fayda sağlayacak."

Bugüne dek 50'den fazla ülke, Merkez'in programıyla ilgilendiğini dile getirdi. CCGHE, ilk projelerinden biri olarak, bu Kasım ayında Pune, Hindistan'daki BJ Tıp Koleji'nde yoğun, interaktif bir HIV eğitimi programı başlatacak. Program, JHU öğretim üyeleri tarafından Hindistanlı öncü hekimlere verilecek 20'den fazla teletıp dersinden oluşacak. CCGHE Etiyopya ve Kongo'da da uzman klinik eğitimi vermeye başladı; CCGHE, bu ülkelerdeki katılımcı kuruluşlar arasında klinik araştırmaları alanındaki işbirliğini artıracak.

Johns Hopkins Teletıp Birimi Başkanı ve Johns Hopkins İnteraktif'in direktörü Alexander Nason, şu açıklamada bulundu: "CCGHE ile işbirliği yapmaktan mutluluk duyuyoruz. Teletıp ve web tabanlı öğrenme araçları, Hopkins ve uluslararası sağlık çalışanları arasında bağlar kurmak için kolay ve görece ekonomik yollar sunuyor."

Başlangıçta Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından finanse edilen CCGHE, faaliyetlerini Birleşik Devletler'deki veya başka ülkelerdeki bireyler ve şirketlerin yapacağı bağışlarla sürdürmeyi planlıyor.

Ayrıntılı bilgi için, Center for Clinical Global Health Education'ın (CCGHE - Klinik Küresel Sağlık Eğitimi Merkezi) www.ccghe.jhmi.eduadresindeki web sitesini ziyaret ediniz.


CME KURSLARI

10-11 Aralık 2005
Eleventh Annual Pain Medicine Update
Johns Hopkins University School of Medicine, Turner Bldg.
Baltimore, MD

16 Aralık 2005
Fluoroscopy Credentialing Conference
Johns Hopkins University SOM, Thomas B Turner Building, Baltimore, MD

17 Aralık 2005
16th Annual Neurology for the Primary Practitioner and First Annual Neurology for the Neurologist
Renaissance Harborplace Hotel
Baltimore, MD